רצפטורים מסוג GABAª משמשים כתעלות אניונים מתווכות ליגנד והם בעלי חשיבות בוויסות העיכוב הנוירונלי. מוטציות בגנים מסוימים המקודדים לתתי יחידות של הרצפטור זוהו בעבר בקרב מטופלים עם סוגים שונים של אפילפסיה, החל מפרכוסי חום קלים ועד לאנצפלופתיה אפילפטית חמורה.

החוקרים השתמשו בריצוף גנומי מלא והצליחו לזהות מוטציית סלף (missense) שנוצרה דה נובו והובילה לווריאנט ב- GABRA5י(c.880G > C,יp.V294L) אצל מטופל עם אפילפסיה מוקדמת חמורה ועיכוב התפתחותי. לאחר מכן, החוקרים ביצעו ריצוף מוכוון בקרב 279 מטופלים נוספים עם אפילפסיה והצליחו לזהות 19 ווריאנטים נדירים שהופיעו בתשעה גנים הקשורים לרצפטור GABAª, כולל מוטציית סלף שנוצרה דה נובו ב- GABRA2י(c.875C > A, p.T292K) ומוטציית סלף חוזרת בגן GABRB3י(c.902C > T, p.P301L). מטופלים עם הווריאנטים הללו ב- GABRA2 וב-GABRB3, הופיעו עם אפילפסיה חמורה ועיכוב התפתחותי.

החוקרים העריכו את ההשפעות של הווריאנטים ב-GABRA5, ב- GABRA2 וב-GABRB3 על תפקוד הרצפטור באמצעות שיטת רישום מסוג whole-cell patch-clamp מתאי כליה מסוג 293T עובריים של אדם המבטאים בצורה תקינה את תתי היחידות α, β  ו-γ.

תוצאות המחקר הראו שהווריאנט GABRA5 p.V294L הוביל ליצירת רצפטורים שרגישים פי 10 ל-GABA יחד עם עירור GABA מקסימלי מופחת בעקבות דה-סנסיטיזציה מוגברת של הרצפטור. הווריאנט GABRA2 p.T292K הוביל להפחתת ביטוי התעלה ויצר תעלות מוטנטיות שהיו פתוחות באופן טוני, אפילו ללא גירוי של GABA. רצפטורים שהכילו את הווריאנט GABRB3 p.P301L, היו פחות רגישות ל-GABA וייצרו פחות זרם שנגרם מגירוי GABA.

תוצאות המחקר מספקות עדויות תפקודיות ראשונות לכך שמוטציות דה נובו המובילות לווריאנטים בגנים GABRA5 ו-GABRA2 תורמות להתפתחות של אפילפסיה מוקדמת ועיכוב התפתחותי. בנוסף, התוצאות מדגימות כי אפילפסיה יכולה להיגרם בעקבות עיכוב נוירונלי מופחת דרך מגוון שינויים בתפקוד הרצפטור GABAª.

מקור:

Butler, K.M. et al. (2018) Brain 141, 8.