חדשות

עיכוב RNA נמצא יעיל כטיפול במחלת כליות קשה בילדים

מחקר ב"שערי צדק": תרופה חדשה בטכנולוגיית עיכוב RNA, שמורידה ייצור אבני כליה בילדים, צפויה להפחית את שיעור הילדים הזקוקים להשתלות כליה וכבד

פרופ' יעקב פרישברג, מנהל המכון לנפרולוגיה של הילד ב"שערי צדק". "זו בהחלט פריצת דרך בטיפול במחלה עם תחלואה קשה ותמותה גבוהה". צילום: דוברות בית החולים

מחקר חדש שבוצע בהובלת פרופ' יעקב פרישברג, מנהל המכון לנפרולוגיה של הילד במרכז הרפואי שערי צדק בירושלים, בדק תרופה נסיונית בטכנולוגית עיכוב RNA והראה שיעור הצלחה ב-84% מהנבדקים בתום שישה חודשי טיפול. מאמר שכתב פרופ' פרישברג על המחקר  פורסם לאחרונה בכתב העת The New England Journal of Medicine וזכה להדים רבים.

היפראוקסלוריה ראשונית מסוג 1 (primary hyperoxaluria type 1) היא מחלה תורשתית שגורמת לייצור מוגבר של אוקסלט, חומר שאינו מסיס ולכן שוקע בכליה. הוא גורם ליצירת אבני כליה, להסתיידות הכליות ומכאן להידרדרות לאי ספיקת כליות סופנית. מחלה זו נדירה באירופה ובארה"ב, אך בישראל, כדוגמה למזרח התיכון, המחלה שכיחה פי 10-30. בצורתה הקשה ביותר, השכיחה יחסית בארץ, עלולה המחלה לגרום לאי ספיקת כליות סופנית כבר בשנה הראשונה לחיי התינוק ואף לתמותה. הטיפול היחיד כיום הוא טיפול יומי בהמודיאליזה בבית החולים ובהמשך, השתלה משולבת של כבד וכליה.

"טיפול גני עשוי היה תאורטית להוות פתרון הולם, אולם במחלה זו לא די להעלות במעט את הפעילות האנזימטית: גם לו הצלחנו לאכלס שליש מרקמת הכבד באנזים תקין, שני השלישים הנותרים היו ממשיכים להפריש כמויות אדירות של אוקסלט", מסביר פרופ' פרישברג.

הפתרון שהוצע על ידי Alnylam Pharmaceuticals שפיתחה את התרופה היה לרתום מנגנון פיזיולוגי של בקרה על ביטוי RNA. מדובר במנגנון הידוע כ-RNA interference, שזיכה ב-2006 את Fire and Mello בפרס נובל.

התרופה מבוססת על מולקולת RNA דו-גדילי שעברה שינוי המביא לייצובו וכן מנגנון המנתב אותו לתוך הכבד - שם נמצאת המערכת האחראית למחלה. "אחת המטרות שנשקלו היתה לעכב את ביטוי החומר הגנטי המקודד את האנזים האחראי ליצירת גליאוקסילאט וקרוי Glycolate oxidase (GO). גליאוקסילאט הוא המצע לאנזים החסר במחלה וכמות גדולה שלו מביאה ליצירת אוקסלט. הניסיון, אם כן, היה להפחית משמעותית את המצע ליצירת אוקסלט", אומר פרופ' פרישברג.

האישור לשאלה האם בטוח לעכב אנזים זה בבני-אדם הגיע מהתיאור הראשון בעולם ב-2014, של ילד שנולד עם מוטציות המנטרלות את GO ולבד מבדיקת מעבדה לא תקינה הוא בריא ללא מחלה כבדית או כלייתית. פרסום זה הגיע מקבוצתו של פרופ' פרישברג, שהציע שעיכוב האנזים עשוי לשמש טיפול תרופתי יעיל במחלה. פרסום זה היווה את ירית הפתיחה לניסויים בתרופה ולניסוי הקליני שפורסם לאחרונה ב-NEJM.

המכון לנפרולוגיה של הילד ב"שערי צדק" הוא מרכז שלישוני הגדול בארץ לטיפול בילדים הסובלים מאי ספיקת כליות סופנית ונדרשים לטיפול בדיאליזה ונבחר לבית החולים הראשון בארץ למחקר רוחבי לבחינת יעילותה של התרופה בילדים והתוצאות מעודדות.

בהמשך למחקר פאזה 2 שכלל 20 חולים במחלה ברחבי העולם, חמישה מהם ב"שערי צדק", והצביע על יעילות התרופה בהפחתת הפרשת האוקסלט בשתן, תוכנן מחקר ההמשך (פאזה 3). במחקר השתתפו 39 חולים מעל גיל שש שמחלתם אושרה גנטית וסבלו ממחלת כליות כרונית מתונה. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות: 13 משתתפים קיבלו זריקת דמה ו-26 את התרופה האמיתית. בתום ששת החדשים הראשונים, החלו המטופלים בתרופת הדמה לקבל את תרופת הניסוי. התרופה lumasiran ניתנה בזריקה תת-עורית אחת לחודש בשלושת החדשים הראשונים ובהמשך אחת לשלושה חדשים.

הממצא החשוב ביותר הוא ירידה משמעותית בריכוז האוקסלט בשתן. אוקסלט הוא הגורם להידרדרות במחלת הכליה. 84% מהמטופלים השיגו רמות תקינות או רק מעט מוגברות של אוקסלט בשתן כבר בתום שישה חודשי טיפול, בעוד שאף לא אחד (=0) ממקבלי הפלסבו השיגו תוצא דומה. כבר במהלך ששת החדשים הראשונים היה רמז לירידה באירועי יצירת אבני כליה ושיפור בהסתיידות הכליות. התפקוד הכלייתי נותר שמור. התרופה נמצאה בטוחה כשתופעת הלוואי היחידה הקשורה לטיפול היתה תגובה קלה (כאב, נפיחות או אדמומיות) במקום ההזרקה שחלפה תוך שעות ספורות.

"בינתיים מצטברים נתונים שהתרופה יעילה ובטוחה גם בילדים בגילים 0-6 שנים, הניסיון הראשון להשתמש בטכנולוגיה זו בילדים צעירים. במקביל, נעשה  ניסוי בחולים המטופלים בדיאליזה. זו בהחלט פריצת דרך בטיפול במחלה עם תחלואה קשה ותמותה גבוהה, תוך שימוש בטכנולוגיה פורצת דרך. התקווה היא שטיפול מוקדם ימנע הידרדרות בתפקוד הכלייתי וייתר את הצורך בדיאליזה או בהשתלת כליה או כבד", מציין פרופ' פרישברג.

בנובמבר 2020, על סמך תוצאות הניסויים הקליניים שהושלמו עד כה, אושרה על ידי ה-FDA וכן על ידי גוף הרישוי האירופאי המקביל, התרופה לומסיראן, ובשמה המסחרי Oxlumo, לשימוש בחולים המאובחנים עם היפראוקסלוריה ראשונית מטיפוס 1.

נושאים קשורים:  פרופ' יעקב פרישברג,  מחקר,  חדשות,  שערי צדק,  היפראוקסלוריה,  לומסיראן
תגובות