ממצאים חדשים על חשיבות מנגנון הייצוב של הפעילות החשמלית במוח

מנגנון מולקולרי שהוא קריטי לייצוב הפעילות החשמלית במוח, נתגלה במחקר שבוצע בבית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב. התגלית כשלעצמה שופכת אור חדש על הפעילות החשמלית והבנת המנגנון לעומקו, הן ברמה הבסיסית והם ברמה המולקולרית עשויה לתרום לשורה של טיפולים רפואיים במחלות מוח כרוניות רבות – מחלות ניווניות, פסיכיאטריות והתפתחותיות. דיווח על התגלית הופיע במאמר שפורסם ב"רשומות האקדמיה הלאומית למדעים" בארה"ב PNAS.

את המחקר הובילה פרופ' אינה סלוצקי והדוקטורנט שלה מקסים כצנלסון, תוך שיתוף פעולה עם מעבדתו של פרופ' סילביו ריזולי מאוניברסיטת גטינגן בגרמניה ועמיתים מהסורבון בפאריס.

פרופ' סלוצקי: "המוח האנושי עובר אינספור חוויות מדי יום - ביניהן ערות ושינה, לחץ ורוגע, התרגשות ושעמום, בהלה והקלה ועוד רבות נוספות. בכל מצב משתנה רמת הפעילות החשמלית בתאי המוח. כדי לשמור על תקינותו לאורך זמן, נדרש המוח למנגנון מייצב המשיב תמיד את פעילותו לנקודת איזון קבועה. מנגנון זה הוא כאמור קריטי לבריאותו ולתפקודו של המוח. פגיעה בו מעורבת במגוון רחב של מחלות. במעבדה שלי, בשורה ארוכה של מחקרים, נבחנים לעומק המנגנונים שמאפשרים לרשתות העצביות במוח לשמור על נקודת האיזון."

המחקר הנוכחי התמקד בקולטן של המולקולה החשובה IGF1י(Insulin-like Growth Factor 1). מחקרים רבים בכל העולם העלו כי הקולטן ל-IGF1 משפיע באופן משמעותי על תוחלת החיים, ומעורב בהתפתחות המוח, ביצירת תאי עצב חדשים - ובשיקום המוח לאחר פגיעה. כמו כן נמצא בעבר במחקר על עכברים, כי תוספת של IGF1 יכולה לרפא מחלות התפתחותיות שחלו בהן.

במחקר הנוכחי נבחן תפקודו של הקולטן במודל של תאי עצב מאזור המוח היפוקמפוס, הקשור לזיכרון וללמידה.

באמצעות טכנולוגיה של הנדסה גנטית נמחק הקולטן בתאי העצב, ואחר כך יצר כצנלסון גירוי המפחית את הפעילות העצבית באותם תאים. הוא מצא שבהיעדר הקולטן, תאי העצב אינם חוזרים מאותה הפחתה לנקודת האיזון התקינה. משמעות הממצא: הקולטן ממלא תפקיד חשוב בייצוב הפעילות העצבית. בהמשך העבודה נבחן איך בדיוק זה קורה, וכך נחשפו מספר מאפיינים חשובים.

פרופ' סלוצקי: "התגלית הראשונה שלנו נוגעת לאותות החשמליים שמפעילים את מנגנון הייצוב. תאי העצב במוח מתקשרים זה עם זה באמצעות אותות חשמליים, ומקודדים את המסרים באמצעות התדר והתבנית של האותות. במחקר קודם מצאנו שהקולטן ל-IGF1, (שהוא כאמור חיוני לייצוב הפעילות המוחית) משפיע בין היתר על פעילות המיטוכונדריה - האברון החיוני בתא המשמש כ'תחנת כוח' וכמאגר הסידן בכל תא בגוף. על סמך ממצאים אלה הצגנו כעת שאלה נוספת: האם ייתכן שהמיטוכונדריה ממלאת תפקיד חשוב במערכת המייצבת את הפעילות החשמלית במוח?".

כדי לבחון זאת, עוררו בתאי העצב אותות חשמליים בתבניות ובתדרים שונים, המחקים את הפעילות החשמלית המתרחשת במוח כתוצאה מגירויים סביבתיים.

פרופ' סלוצקי: "להפתעתנו, גילינו שגירויים בודדים בתדרים נמוכים לא הניעו כניסה של סידן למיטוכונדריה. לעומת זאת, בתגובה למקבצים קצרים של גירויים חשמליים בתדר גבוה (bursts), שהם חשובים מאוד בתהליכי עיבוד וקידוד המידע, המיטוכונדריה 'פותחת את שעריה' לכניסה של סידן. עוד מצאנו כי בהיעדר הקולטן ל-IGF1 ירדה משמעותית קליטת הסידן במיטוכונדריה גם בתגובה לאותות בתדרים גבוהים. במילים אחרות: המיטוכונדריה מסננת את האותות המועברים אליה מקרום התא, מעבירה רק תדרים גבוהים ומתעלמת מאותות בתדרים נמוכים. תפקידו של הקולטן הוא לשנות את המסננת ואת טיב המידע המועבר למיטוכונדריה. אלו בלי ספק ממצאים מרתקים, חדשים, ובעלי חשיבות רבה לחקר המוח."

ממצא מעניין נוסף שהושג בעבודה זאת נוגע למיקומם של הקולטנים ל-IGF1 בתאי העצב. החוקרים במעבדתו של פרופ' ריזולי באוניברסיטת גטינגן גילו כי חלק מהקולטנים האלה ממוקמים ליד תעלות המכונות (MCU - mitochondrial calcium uniporter), דרכן חודר הסידן למיטוכונדריה. עד כה היה ידוע שקולטני IGF1 שוכנים בעיקר בקרום התא (בממברנה), אך במחקר הנוכחי התברר - באמצעות שילוב של בדיקות ביוכימיות וטכנולוגיית הדמיה חדשנית הקרויה 'סופר רזולוציה' - שהם נמצאים גם בתוך המיטוכונדריה עצמה.

על סמך הממצאים, בחנו החוקרים שתי דרכים אפשריות לתיקון השיבוש במנגנון הייצוב: ראשית ד"ר אילנה שפירא ממעבדתה של פרופ' סלוצקי השיבה את הקולטנים (שנמחקו קודם לכן) למיטוכונדריה בלבד, אך לא לקרום התא, בשיטות של הנדסה גנטית. הסתבר שדי בקולטן המיטוכונדריאלי כדי לתקן את הפגיעה ולהחזיר את הפעילות החשמלית לנקודת האיזון. בשיטה השנייה הם הגדילו את מספרן של תעלות ה-MCU, וגם כאן נמצא שמנגנון הייצוב של הפעילות המוחית תוקן. בשתי השיטות גדלה כמות הסידן שנכנסה למיטוכונדריה, ובעקבות זאת חזר מנגנון הייצוב לפעול באופן תקין.

פרופ' סלוצקי: "בסיכומו של דבר - במחקר הזה הראינו לראשונה שקולטני החלבון IGF1 נמצאים במיטוכונדריה של תאי העצב בהיפוקמפוס, ומשפיעים על סינון האותות המגיעים למיטוכונדריה ועל יציבות הפעילות החשמלית של התאים. התגליות האלה מהוות אבני דרך חשובות בדרך להבנת מנגנון הייצוב של הפעילות החשמלית במוח – הבנה שעשויה להביא בעתיד לפריצת דרך גם במחקר היישומי, העוסק בפיתוח טיפולים חדשניים למחלות כרוניות של המוח. על סמך ממצאים אלו, כך אנו משערים, ייתכן שבמחלות התפתחותיות מתחוללים שינויים בהפעלת הקולטן במיטוכונדריה הגורמים לירידה בהעברת פרצי האותות בתדר גבוה – מצב שמביא בסופו של דבר לפגיעה בתפקודי המוח. כדי לבחון את השערותינו, נתחיל עתה מחקר במודל עכברי לאוטיזם, שיבחן אם ניתן למנוע את התסמינים על ידי תיקון ליקויים ביציבות הפעילות המוחית, באמצעות הוספת קולטני IGF1 ישירות למיטוכונדריה."