מוטציות הטרוזיגוטיות בגן progranulin (GRN) המובילות ל- haploinsufficieny של החלבון progranulin (PGRN) הן הגורם הגנטי העיקרי לדמנציה פרונטו-טמפורלית הקשורה ל-GRNי(FTD-GRN). רמות נמוכות של PGRN משבשות את ההומאוסטזיס של הליזוזום, גורמות לשפעול אברנטי של המיקרוגליה, וכן לתמותה של תאי עצב. התהליכים הללו מובילים לשינויים התנהגותיים פרוגרסיביים, לליקויים שפתיים ולפגיעה בזיכרון.
עוד בעניין דומה
במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'Alzheimer's & Dementia', השערת החוקרים הייתה כי ביצוע upregulation של PGRN בתאי העצב ובמיקרוגליה עשויה להיות יעילה לטיפול בחולי FTD-GRN.
RNA רגולטוריים (regRNAs) הם מחלקה של noncoding RNAs המווסתים את שעתוק הגנים. החוקרים פיתחו את הפלטפורמה RNA Actuating Platformי(RAPTM) אשר מזהה regRNAs ומאפשרת tunable upregulation של גנים על ידי התמקדות ספציפית של ה-regRNAs עם אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים (ASOs).
הפלטפורמה של החוקרים זיהתה GRN regRNA משותפים ב-human iPSC-derived neuron ו-microglia like cells (iMGLs).ASO ממוקדים ל-regRNA המשותפים נסקרו בשורת תאי נוירובלסטומה אנושיים על מנת לאתר ASOs מובילים שמגבירים את ה-GRN בשיעור של פי 2 לפחות. עוד הדגימו החוקרים כי ה-ASOs המובילים עושים upregulation ל-GRN גם בתאי עצב שמקורם ב-iPSC אנושי וגם בתאי iMGL. זאת ועוד, רמה זו של upregulation של GRN הספיקה על מנת להציל רעילות הנגרמת על ידי staurosporine בנוירוני iPSC מחולי FTD-GRN.
בנוסף לכך, החוקרים זיהו ASOs ממוקדים ל-Grn regRNA של עכברים אשר עושים upregulation לשעתוק של Grn בשיעור של פי 2.5 בשורות תאי נוירובלסטומה של עכברים ובנוירונים ראשוניים. כמו כן, החוקרים בדקו את היעילות של ה-ASOs הללו במודל עכבר FTD-GRN (Grn+/tm1.1Far ) בהזרקה אל תוך חדרי המוח (intracerebroventricular). upregulation של ה-Grn נצפה בכל אזורי המוח הרלוונטיים למחלה, כולל קליפת המוח, בעכברים ה-Grn haploinsufficient.
לסיכום, החוקרים תיארו את הפיתוח של גורמים אפשריים לטיפול עם אוליגונוקלאוטידים ממוקדים ל-regRNAs במטרה להגביר את ביטוי ה- GRN כגישה טיפולית ל-FTD-GRN. החוקרים מציינים כי הם מאמינים שהאסטרטגיה שלהם תסייע בשחזור רמות ה-PGRN המופרשות והליזוזומליות, הן במיקרוגליה והן בנוירונים, ובכך תופחת הדלקת העצבית והרעילות העצבית. החוקרים מפתחים את האוליגונוקלאוטידים הללו כטיפול משנה מחלה לחולים עם FTD-GRN.
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
