מה אפשר ללמוד מאסטרטגיית הביטוי הגנטי של תאי הכוכב במוח?

מחקר של אוניברסיטת תל אביב, שביקש להבין את המנגנון שיוצר תגובה לאותות מצוקה במוח, חשף מגוון של אסטרטגיות להפעלת גנים בתאים האסטרוציטים בתגובה לאותות פיזיולוגיים. המחקר פורסם בכתב העת Nucleic Acids Research.

אסטרוציטים, התאים השכיחים ביותר במוח האדם, המכונים תאי כוכב, הם תאי התמך של תאי העצב (נוירונים) במוחם של כל היונקים. בין השאר, תאים אלה פועלים לתיקון נזקים ופגיעות במוח, כך שהם מסייעים ליצירת תמהיל חלבונים הנחוץ בתגובה לאותות פיזיולוגיים.

רשתות של צוותי חלבונים (שהינם תוצרי גנים) מאפשרות את ביצוע משימות הקצה הביוכימיות. כדי שהצוותים יהיו מדויקים בהרכב, בכמות ובלוחות הזמנים של הופעתם בתאים, נחוצה אסטרטגיה מדויקת של ביטוי גנטי. לא די בכך שכל חלבון ברשת מקודד ע"י גן ספציפי משלו שנושא הוראות בקרה ייחודיות, יש גם השפעה של מידת יציבות מולקולות הרנ"א המייצגות את התעתיקים של כל גן, וליעילות התרגום שלהן לחלבון ע"י הריבוזומים. בנוסף, יש גם השפעה למידת יציבות כל חלבון כשלעצמו, כתלות בתפקיד שלו.

החוקרות, פרופ' אורנה אלרואי-שטיין והדוקטורנטית שיר מנדלבאום מבית הספר למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן ובית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, פיתחו שיטה ייחודית לחילוץ פולי-ריבוזומים מתאי הכוכב של מוחות יונקים. תגליתן שופכת אור על בקרה גנטית בסביבה משתנה ומוסיפה ידע חשוב לחקר מחלות נוירודגנרטיביות כמו אלצהיימר, פרקינסון ועוד.

מדובר בהישג כפול: ראשית, השיטה היעילה לחילוץ פולי-ריבוזומים מתאי כוכב תאפשר מחקרים בתחום הבקרה הגנטית בתאי האסטרוציטים. שנית, השיטה אפשרה לחוקרות לחשוף את דפוסי הביטוי הגנטי של תאי הכוכב בתגובה לציטוקינים, המשפיעים הפיזיולוגיים של תאי הכוכב בתגובה לאותות מצוקה בסביבתם.

כדי להבין את אסטרטגיות הביטוי הגנטי בתגובה לאות פיזיולוגי, יש לבדוק בכל זמן נתון את הרמה התאית של הרנ"א שמייצג את תעתיקי הגנים שעברו תהליך שעתוק, ואת יעילות התרגום של כל תעתיק כזה לחלבון. זאת מאחר שיש בקרה ספציפית על השעתוק והתרגום של כל גן כשלעצמו, ויש בגנום האדם מעל 20,000 גנים מקדדי-חלבונים.

טכנולוגיית ריצוף כל מולקולות הרנ"א מאפשרת זיהוי וכימות  התעתיקים של כל גן, אך אינה מספקת מידע לגבי יעילות התרגום. כדי להבין כמה תעתיקים מכל גן עוברים תרגום לחלבון, יש לרצף את הרנ"א שמחובר לריבוזומים שעסוקים בתרגום אקטיבי ונקראים פולי-ריבוזומים משום שהם נמצאים בצברים לצורך תרגום יעיל. למרבה ההפתעה, ובניגוד להרבה סוגי תאים שונים בגוף, המשימה להפקת פולי-ריבוזומים מתאי כוכב נחשבה עד כה למשימה בלתי אפשרית.

פרופ' אלרואי-שטיין מסבירה: "הצלחנו לזהות את הגנים המבוקרים בעיקר ברמת השעתוק ואת אלה שמבוקרים בעיקר ברמת התרגום. מסתבר שזה תלוי בתפקיד של כל תוצר ביטוי ושיש יותר מאסטרטגית בקרה אחת, ע"י שילובים שונים בין שליטה על רמת רנ"א לבין שליטה על יעילות תרגום, בכל זמן נתון.

"להפתעתנו, כ-30% מהגנים הופעלו רק ברמת יעילות התרגום של תעתיקי רנ"א שהיו בתא עוד לפני החשיפה לאות הפזיולוגי. ביניהם מצאנו את תעתיקי הגנים שנחוצים להפקת אנרגיה וגם את אלה שנחוצים לבנייה של ריבוזומים חדשים. זוהי דוגמה של הטבע המדגימה שגיוס תקציב (אנרגיה) ויצירת תשתית איתנה (תוספת ריבוזומים) הם הדברים שצריך לעשות בשלב הראשון, באופן היעיל והמהיר ביותר, לפני התחלת הטיפול בשינויים עצמם".

להבטחת אופן פעולה שכזה יש לשמור ב"מחסן" יכולות שמאפשרות באופן מהיר גיוס תקציב ובניית תשתיות. "היכולות האלו במחקר שלנו הן מולקולות הרנ"א (תעתיקי הגנים הספציפיים) הנמצאות בתא וממתינות לתרגום מהיר בשעת הצורך. בשלב השני ניתן לגשת לביצוע השינויים עצמם, שכרוך בשעתוק הגנים החדשים ולאחריו התרגום לחלבונים. נגלתה לעיננו הדרך של הטבע לייצר מומחיות חדשה, בצורה יעילה וחסכונית. זוהי טקטיקה דינמית מדוקדקת וקפדנית, שהשתכללה לאורך האבולוציה", מציינת פרופ' אלרואי-שטיין.

החוקרות סבורות שהשיטה שפיתחו לחילוץ אפקטיבי של פולי-ריבוזומים תהיה שימושית לא רק בחקר תאי הכוכב במוח, אלא גם בסוגים רבים של תאים אחרים ו"תוביל לתגליות חדשות ומרגשות בעולמות הביולוגיה המולקולרית".

לדבריהן, "חשוב לזכור שהתא הוא סביבה סבוכה ומשתנה, ובכל רגע נתון הצרכים שלו משתנים, ברמת המילי-שניות. תהליכי הביטוי הגנטי של הדנ"א הם מורכבים וכוללים מנגנונים רבים של בקרה ופיקוח שדורשים משאבים ואנרגיה רבה. המשימה שלנו כמדענים היא לבודד מחד כל תהליך ולהבין את מורכבותו ומשמעותו, ומאידך להצליח לראות כיצד כולם משתלבים יחדיו ל'תמונה הגדולה'. אלה הם האתגרים הניצבים כיום בפני המדען המודרני".