חוקרים באוניברסיטת תל אביב גילו כי תעלת יונים בשם NMDA, שנחקרת כבר 50 שנה בעיקר בהקשר של תהליכי למידה וזיכרון, ממלאת תפקיד מפתח גם בשמירה על יציבותה של הפעילות המוחית.
עוד בעניין דומה
החוקרים גילו כי תעלת NMDA אחראית לקביעת נקודת האיזון (set point) של רמת הפעילות ברשתות עצביות ומסייעת בשמירה על יציבות זו לאורך זמן, על אף השינויים המתרחשים בסביבה, במוח ובגוף. תגלית זו עשויה להוות בסיס לפיתוח טיפולים חדשניים למחלות שבהן נגרמת פגיעה ביציבות הרשתות העצביות, כגון דיכאון, אלצהיימר, אפילפסיה, ועוד.
המחקר, שפורסם לאחרונה בכתב העת Neuron, הובל על ידי ד"ר אנטונלה רוג'ארו, ליאור היים וד"ר לי סוסמן ממעבדתה של פרופ' אינה סלוצקי בפקולטה למדעי הרפואה והבריאות של אוניברסיטת תל אביב. פרופ' סלוצקי מכהנת כראש אגודת מדעי המוח הישראלית וראש המכון למחקרים מתקדמים בתחום מדעי המוח ע"ש שירצקי.
פרופ' סלוצקי מסבירה: "חקר המוח בעשורים האחרונים התרכז בעיקר בתהליכים המאפשרים בין היתר קידוד מידע, זיכרון ולמידה וכרוכים בשינויים בקשרים סינפטיים בין תאי העצב. פחות תשומת לב הוקדשה עד היום ליציבות הבסיסית (הומיאוסטזיס) בפעילות המוח המשמשת מצע ומאפשרת את התהליכים הללו. המעבדה שלי חוקרת את המנגנונים השומרים על יציבות המוח, ובמחקר הנוכחי שמנו דגש על תעלת יונים הקרויה NMDA, שידוע כי היא ממלאת תפקיד בלמידה ובזיכרון לטווח ארוך".
הפרויקט הרב-ממדי שילב שלוש שיטות מחקר עיקריות: רישום אלקטרופיזיולוגי בתרביות תאי עצב (In vitro), רישום באזור שנקרא היפוקמפוס במוחם של עכברים מתנהגים (In vivo) ומודלים חישוביים (In silico). כל אחת מהשיטות העניקה לחוקרים נקודת מבט שונה על פעילותה של תעלת NMDA, בעיקר בהקשר של שמירה על יציבותה של הפעילות המוחית.
ד"ר רוג'ארו בחנה את פעילות תעלת NMDA בתרביות של נוירונים, באמצעות שיטה מקורית המכונה "הפרעה כפולה", שפותחה במעבדה של פרופ' סלוצקי. "בשלב הראשון חשפתי את תאי העצב לחומר מוכר, קטמין, כדי לחסום את תעלת ה-NMDA – זו היתה ההפרעה הראשונה", מסבירה ד"ר רוג'ארו. "כאן גיליתי ממצא מפתיע: בדרך כלל הרשת העצבית מתגברת על הפרעות וחסימות בכוחות עצמה: מיד לאחר ההפרעה רמת הפעילות יורדת, וכעבור זמן מה היא חוזרת לרמה המקורית. אך כשחסמתי את תעלת NMDA, רמת הפעילות נותרה נמוכה ולא התאוששה. לאחר מכן, כשתעלת ה-NMDA עדיין חסומה, חסמתי תעלה נוספת (ההפרעה השנייה). הפעם הפעילות ירדה והתאוששה כרגיל, אך חזרה לרמת הבסיס החדשה, הנמוכה יותר – זו שנקבעה עם חסימת תעלת ה-NMDA (ולא לרמה המקורית)".
המשמעות היא שתעלת NMDA מהווה גורם חשוב בקביעת נקודת האיזון של הפעילות המוחית. לאחר שהרמה השתנתה, הרשת פועלת כל הזמן לשימור הרמה החדשה. בעקבות הממצא החשוב חיפשה ד"ר רוג'ארו את המנגנון המולקולרי שמופעל על ידי תעלות NMDA ומקבע עת נקודת האיזון. היא גילתה כי התעלה מקבעת את נקודת האיזון על ידי העברת יוני סידן שמפעילים מסלול להולכת אותות בשם eEF2K-BDNF. ידוע כי מסלול זה קשור ליכולת של קטמין למנוע דיכאון.
ליאור היים החליט לבחון אם תעלת NMDA ממלאת תפקיד גם בקביעת נקודת האיזון בהיפוקמפוס של חיות מתנהגות (in vivo). לדבריו, אחד האתגרים הגדולים בעבודתו היה טכני: כיצד להזליף לתוך ההיפוקמפוס של העכבר תרופה שחוסמת את תעלת NMDA לאורך זמן, מבלי להשפיע על תעלות NMDA בשאר חלקי המוח ובמקביל לרשום את הפעילות העצבית ברמה של תאים בודדים לזמן ממושך.
"רוב המחקרים הקודמים השתמשו בזריקות שהחדירו חומרים חוסמי NMDA למוח כולו, ותוצאותיהם היו שונות ואף סותרות", הוא מסביר. "אחת הסיבות לכך היא שתעלות NMDA מתבטאות בצפיפות ובהרכב שונה באזורים שונים במוח. פיתחתי שיטה שמשלבת אינפוזיה ישירה של התרופה להיפוקמפוס עם מדידת הפעילות העצבית באותו אזור לזמן ממושך. הפיתוח שלי פתר בעיה משמעותית והראה תוצאות חד-משמעיות: ירידה קבועה בפעילות ההיפוקמפוס במצבי מוח שונים (כגון ערות ושינה), ללא הפיצוי המאפיין תרופות אחרות. תוצאה זו תומכת במסקנה שתעלות NMDA מווסתות את נקודת האיזון בפעילות של רשתות עצביות גם בחיות מתנהגות".
המתמטיקאי ד"ר לי סוסמן בנה מודלים חישוביים שנותנים מענה לשאלה המעסיקה חוקרים כבר שנים: האם היציבות המוחית נשמרת ברמה של רשת הנוירונים או שכל תא בפני עצמו שומר על יציבות? "באמצעות נתונים מהמחקרים של שני עמיתיי בתרביות ובחיות מתנהגות, הוכחתי בהיבט התיאורטי שיציבות הפעילות המוחית נשמרת ברמה של רשת הנוירונים בהיפוקמפוס, אך לא ברמת התא הבודד", מסביר היים. "רמת הפעילות בכל נוירון בפני עצמו משתנה, למשל ברגע שהוא מקודד מידע. כשזה קורה, הרשת כולה מפצה על השינוי ושומרת על יציבותה".
פרופ' סלוצקי מוסיפה: "אנחנו מכירים תרופות שחוסמות את תעלת NMDA. הידועה שבהן היא קטמין, שאושרה לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 2008 כתרופה נגד דיכאו, וחוללה מהפכה בעולם הפסיכיאטריה. בניגוד לתרופות נוגדות דיכאון אחרות כמו למשל ציפרלקס ופרוזאק, קטמין פועל באופן מיידי – באמצעות חסימת תעלת NMDA. למעשה, גם אנחנו השתמשנו בקטמין כדי לחסום את התעלה. עם זאת, עד היום לא ברור איך השפעת התרופה מפחיתה תסמינים של דיכאון. המחקר שלנו מרמז כי ייתכן שהאפקט של קטמין נובע מהתפקיד החדש שגילינו, של תעלת NMDA: קביעת נקודת האיזון של הפעילות המוחית ושמירה על יציבותה. הממצא שלנו עשוי להוביל להסתכלות חדשה על דיכאון ואף לפתוח פתח לפיתוח טיפולים חדשים”.
במחקר לקחו חלק: ד"ר אילנה שפירא, דימה הריכה ומקסים כצנלסון מהפקולטה למדעי הרפואה והבריאות באוניברסיטת תל אביב, ופרופ' קובי רוזנבלום מאוניברסיטת חיפה.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
