שנת 2021 סימנה מהפכה בכל הקשור לטיפול באלצהיימר, כשלראשונה מאז 2003 אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) תרופה חדשה למחלה חשוכת מרפא זו. אדוקנומאב (Aducanumab), או בשמה המסחרי "אדוהלם" (Aduhelm), שאושרה באותה השנה באישור מואץ (ושנוי מאוד במחלוקת), היתה רק הסמן הראשון לקראת אישור שתי תרופות נוספות לאלצהיימר, ב-2023 וב-2024, שעובדות במנגנון דומה. כך למעשה, לאחר כמעט 20 שנה של "שממה" בכל הנוגע לטיפול באלצהיימר, אושרו בפרק זמן קצר שלוש תרופות חדשות למחלה שכיחה זו.
השינוי שחל בטיפול באלצהיימר הביא תקווה רבה לחולי המחלה הקשה, שכמעט ואין לה טיפול תרופתי, גורמת לנכות משמעותית, ובאופן לא מפתיע גם שכיחה ביותר. כך למשל, לפי נתוני משרד הבריאות, נכון לשנת 2018, חיו בישראל כ-120,000 איש עם דמנציה, כשמספר החולים בדמנציה צפוי לשלש את עצמו עד לשנת 2050, עם העלייה בתוחלת החיים. מתוך מקרי הדמנציה, מחלת אלצהיימר גורמת ל-70%-60% מהמקרים [1]. למעשה, מחלת האלצהיימר משפיעה על אחד מכל שלושה מבוגרים מעל גיל 85.
למרות התוספת לסל הטיפולים הקיים באלצהיימר, שנראית משמעותית, בקרב הקהילה הרפואית והמדעית נרשמה ספקנות רבה והתרופות עוררו ויכוח סוער בקרב מומחים רבים ברחבי העולם. מעבר לחששות של הקהילה הרפואית באשר ליעילות המוגבלת של התרופות, הפרופיל הבטיחותי שלהן נראה בעייתי, וחששות רבים הועלו גם באשר ליכולת של מערכות הבריאות לעמוד בדרישות התקציביות שהטיפול דורש, ביניהן ביצוע בדיקות הדמיה חוזרות ובדיקות מעבדה למספר גבוה של אנשים. "גם אם התרופות ידגימו יעילות ובטיחות באוכלוסיות מסוימות, לא בטוח שהמערכת מוכנה לתוספת העלויות הללו", אומר ד"ר זוריאן רדומיסלסקי, מנהל גריאטריה ארצי במכבי שירותי בריאות, שעוסק שנים רבות בטיפול במחלת האלצהיימר.
אנטי-עמילואיד - המנגנון שבבסיס התרופות החדשות
עוד לפני שעוסקים ביעילות, בבטיחות ובעלות הטיפולים החדשים, חשוב להבין את המנגנון בבסיס המחלה עליו מבוססות אותן תרופות חדשות. ראוי לציין כי מעבר לוויכוח אודות התרופות החדשות עצמן, קיים ויכוח מדעי ער בכלל באשר למשמעות של המנגנון העומד בבסיס התרופות – הצטברות הצברים העמילואידים במוח.
אם לפשט את הנושא, אחד מהתהליכים שנחשד כגורם בבסיס המחלה, או כגורם להחמרה של המחלה, הוא הצטברות צברים במוח של חלבון בשם "בטא-עמילואיד". בעוד שיש שגורסים כי מנגנון זה הוא המנגנון בבסיס המחלה, או לפחות חלקו, יש הטוענים כי העמילואיד הוא רק תופעת לוואי לא מזיקה ואולי אף מועילה שמלווה את תהליך הנזק העיקרי באלצהיימר.
מנגנון הטיפולים החדשים לאלצהיימר (1) עמילואיד מצטבר סביב תאי העצב של חולי אלצהיימר. (2) הנוגדנים נקשרים לעמילואיד. (3) הנוגדנים מושכים אליהם את תאי מערכת החיסון שבתגובה שוברים את העמילואיד. (4) נגרמת ירידה בכמות העמילואיד סביב תאי העצב. מקור: BBC
הכשלונות החוזרים ונשנים של ניסויים קליניים ממוקדי עמילואיד הטילו ספק רב בהשערה כי לעמילואיד תפקיד בהתפתחות המחלה, והחמירו את הספקות לגבי המשך ההימור של חברות תרופות וחוקרים בניסיון לפתח תרופות כנגד העמילואיד. עם זאת, ההצלחות האחרונות של התרופות החדשות ממוקדות העמילואיד מתחילות לסדוק בספקות אלה [3].
התרופות החדשות הן למעשה נוגדנים כנגד אותו עמילואיד. נוגדנים הם כלי של מערכת החיסון לאיתור חומרים מזיקים שאותם על מערכת החיסון לתקוף. במתן תרופות אלו, מערכת החיסון מזהה את העמילואיד, שנחשב לגורם למחלה, ומסירה אותו.
התקווה הגדולה התנפצה בעקבות העדויות
הטיפול באלצהיימר טרם התרופות החדשות הללו היה כמעט חסר משמעות למהלך המחלה, ואלו למעשה התרופות הראשונות שנחשבות לתרופות "משנות מהלך מחלה" (disease‐modifying therapies).
נסיונות לטפל בצברי העמילואיד במוח החלו כבר בתחילת שנות ה-2000, עם הנוגדן האנטי-עמילואיד הראשון שנחקר בשלב 3 של ניסויים קליניים. הטיפול אמנם הראה הבטחה בניסויים קליניים מוקדמים, אך ניסויים מאוחרים יותר לא הצליחו להראות יתרונות קליניים משמעותיים, אולי בגלל מינון לא הולם או בחירת חולים לא טובה. בהמשך היו נסיונות נוספים שלא צלחו לפתח תרופה יעילה במנגנון זה, עד הגעתה של aducanumab, התרופה הראשונה כנגד עמילואיד שקיבלה אישור של ה-FDA בשנת 2021 [4].
בשלב 1b ו-2 של הניסויים קליניים, aducanumab הפחיתה את צברי העמילואיד במוח והראתה השפעה תלוית-מינון על האטה בירידה הקוגניטיבית בחולי אלצהיימר בשלב מתקדם. בהתבסס על תוצאות אלו, Biogen, החברה היוזמת, החלה בשני ניסויים קליניים שלב 3 שהופסקו מאוחר יותר עקב יעילות נמוכה. עם זאת, לאחר הערכה מחודשת של נתוני הניסוי שלב 3, התרופה קיבלה אישור מואץ על ידי ה-FDA, בהתבסס על תוצאות השיפור בסמנים הביולוגיים, אך עם אי ודאות לגבי היתרונות הקליניים של הטיפול. בעוד שהראיות של הסמנים הביולוגיים היו מספיקות לאישור ה-FDA, כיוון שחברת התרופות העריכה כי סוכנות התרופות האירופאית לא תפעל בדומה ל-FDA, היזם משך את בקשת אישור השיווק באירופה [4].
ועדת ה-FDA נתנה לתרופה אישור מואץ, למרות היעדר ראיות משמעותיות, בעיקר בגלל שאלצהיימר היא מחלה קשה מאוד וחשוכת מרפא. האישור עורר סערה רבה ושלושה מחברי הועדה של ה-FDA התפטרו, ובהמשך, ה-FDA עצמו קרא לערוך חקירה פדרלית של תהליך קבלת ההחלטות [5]. "עם אישור התרופה היתה לכולנו תקווה גדולה שסוף-סוף נוכל אולי לטפל במחלה הזאת. עם זאת, כשהתחילו לתת את הטיפול, נחשפו לתופעות הלוואי הרבות של התרופה וליעילות המוגבלת שלה", אמר ד"ר רדומיסלסקי, "ובהמשך כבר נראה היה שזה בבירור לא הטיפול האידאלי, עד שהתרופה פשוט הורדה מהמדפים".
ואכן, התרופה לא סיפקה את הסחורה, עם מחיר גבוה, יעילות נמוכה ובטיחות מוטלת בספק. בעוד שהחברה ניסתה להוריד את מחיר התרופה ללא הועיל, פחות משנה לאחר האישור הכריזה החברה במאי 2022 כי תפסיק לשווק את התרופה.
תרופות חדשות – תקווה חדשה
חברות התרופות לא אמרו נואש והמשיכו בפיתוח תרופות מבוססות נוגדן כנגד עמילואיד. ואכן, בינואר 2023 אושרה התרופה Lecanemab (Leqembi) במסלול מואץ, לטיפול באלצהיימר בשלב המוקדם של המחלה. אישור ה-FDA בא לאחר פרסום תוצאות מחקר שלב 3 של התרופה בספטמבר 2022, בו הודגמה האטה בהתקדמות המחלה, לצד האטה בהידרדרות במדדים קליניים נוספים ושיפור בסמנים הביולוגיים. מעבר לכך, הטיפול הראה יעילות גם במדדים של איכות החיים ועומס על המטפל בחולה (כלומר, בן/ בת זוגו, ילדיו וכדומה), בהשוואה לפלצבו.
עם זאת, באשר לבטיחות הטיפול, שלושה מקרי מוות כתוצאה מדימום מוחי דווחו, שניים מתוכם היו בקרב מטופלים שטופלו במדללי דם. בנוסף, דימום מוחי גדול מ-1 ס"מ הודגם ב-0.6% מהמטופלים בקבוצת הטיפול וב-0.1% מהמטופלים בקבוצת הפלצבו, כשעבור אלה עם נוגדי קרישה, שיעור הדימומים תחת הטיפול עלה ל-2.4%. עוד עלה מהמחקר כי באנשים עם שינוי גנטי שכיח יחסית באוכלוסיה (המוכנה "APOE4") מעלה התרופה משמעותית את הסיכון לתופעות לוואי. לכן, ציינו החוקרים, "יש צורך בבחירה קפדנית של המטופל המתאים לטיפול וניטור של הטיפול כדי להבטיח את הבטיחות ולמקסם את תועלות הטיפול".
מעבר לאישור המואץ שקיבלה התרופה ביוני 2023, פאנל מייעץ של ה-FDA הצביע פה אחד כי Lecanemab אכן מראה תועלת קלינית לטיפול במחלת אלצהיימר מוקדמת, מה שסולל את הדרך לאישור מלא של הטיפול [4]. עם זאת, ראוי לציין כי ביולי 2024 סוכנות התרופות האירופאית דחתה בקשה לאישור השיווק של Lecanemab, וקבעה כי ההשפעה הקטנה של התרופה בעיכוב הירידה הקוגניטיבית "אינה מאזנת את הסיכון לתופעות לוואי חמורות" [6].
כשנה לאחר אישור Lecanemab, ביולי 2024, אושרה התרופה השלישית ברצף הטיפולים מבוססי הנוגדנים לעמילואיד, Donanemab (Kisunla). מינהל המזון והתרופות האמריקאי אישר את התרופה של Eli Lilly פה אחד, למרות שדימומים מוחיים הופיעו לעתים מעט קרובות יותר בניסוי ב-Donanemab מאשר בניסוי ב-Lecanemab. מנגד, Lecanemab ניתנת פעם בשבועיים ואילו Donanemab ניתנת פעם בחודש, ונראה כי היעילות שלה מעט יותר גבוהה. ראוי לציון כי גם Donanemab אושרה בהתוויה של אלצהיימר בשלב מוקדם של המחלה.
ד"ר רדומיסלסקי: "בשלב זה העניין שמטריד אותי בתרופות אלו הוא עניין הבטיחות. היעילות של התרופות אינה יוצאת דופן, ולטעמי לא לכל מטופל יהיה כדאי לספוג את תופעות הלוואי שמתלוות עם מתן התרופה"
ד"ר זוריאן רדומיסלסקי, מנהל גריאטריה ארצי במכבי שירותי בריאות. צילום: דוברות קופת החולים
"לתרופות הללו אכן יש פוטנציאל, אבל רק לפני שנוצרים פלאקים (צברים) גדולים של עמילואיד. כלומר, ממש בשלבים הראשוניים של המחלה עם הזיהוי הראשוני", אומר ד"ר רדומיסלסקי. לדבריו, "כשאנחנו מתרחקים מהסימפטומים הראשוניים והתסמינים מחמירים, הפלאקים מצטברים והופכים לגדולים יותר ויותר, וזה ככל הנראה עלול לגרום ליותר תופעות לוואי".
ד"ר רדומיסלסקי מוסיף כי "גם בטיפול בתרופה הראשונה aducanumab היו מטופלים שהספרות הרפואית הראתה כי התרופה עוזרת להם, אבל אלה היו לרוב אותם אנשים צעירים, ממש בתחילת המחלה". הוא מציין כי לפני שמגיעים למסקנות חייב להתבצע מחקר מעמיק לגבי האוכלוסיות הרלוונטיות שיכולות להרוויח מהטיפולים הללו ולייצר את פרופיל המטופל האופטימלי. "בשלב זה העניין שמטריד אותי בתרופות אלו הוא עניין הבטיחות. היעילות של התרופות אינה יוצאת דופן, ולטעמי לא לכל מטופל יהיה כדאי לספוג את תופעות הלוואי שמתלוות עם מתן התרופה", הוא מסביר.
האם מערכת הבריאות מוכנה?
מעבר לענייני היעילות והבטיחות ואף מעבר לעלות הישירה הפוטנציאלית של התרופה, שעלותה עשרות אלפי דולרים, חשוב לרדת לקרקע ולהבין את ההשלכות הכלכליות העקיפות של התרופות. כך למשל, הנחיות היצרן כוללות אבחון ודאי של אלצהיימר טרם הטיפול בעזרת בדיקת הדמיה מסוג PET או בדיקה בנוזל השדרה של המטופל, וביצוע בדיקה גנטית לשלילת נשאות של הגן השכיח שהוזכר לעיל, APOE4. בנוסף, על המטופלים להיות במעקב במהלך הטיפול שכולל ביצוע ארבע בדיקות MRI על מנת לעקוב אחרי תופעות הלוואי של התרופות.
עלות עקיפה זו, על כמות כה רבה של מטופלים, מעלה תהיות רבות במערכות בריאות רבות ברחבי העולם. כך למשל, בכתבה שפורסמה ב-2023 ב-CBS דווח כי לפי חישובי המכון לסקירה קלינית וכלכלית (ICER), הוערך כי בנוסף למחיר השנתי של Lecanemab, שנעמד בכ-26,500 דולר עבור התרופה, הטיפול עשוי לעלות למשלמי המיסים האמריקאים כ-82,500 דולר למטופל בשנה, בממוצע, עבור בדיקות גנטיות וסריקות מוח תכופות, ניטור בטיחות וטיפולים נוספים (7).
"גם אם התרופות ידגימו יעילות ובטיחות באוכלוסיות מסוימות, לא בטוח שהמערכת מוכנה לתוספת העלויות הללו. זוהי מחלה שכיחה ביותר, ותיאורטית אם נבצע MRI לחלק נכבד מחולי הדמנציה בארץ זה עלול לתפוס כמעט את כל מכשירי ה-MRI שיש לנו", אומר ד"ר רדומיסלסקי.
ד"ר רדומיסלסקי: "חשוב יהיה לבצע תכניות לאומיות לסקר ואיתור מוקדם של חולי אלצהיימר. כדי לאתר חולים בשלב כה מוקדם של המחלה צריך שינוי במדיניות. איתור הירידה הקוגניטיבית חייב להיות כמו שמבוצעת כיום בדיקת סקר לנפילות"
דוגמה נוספת מובאת במחקר שפורסם בכתב העת Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, על ידי צוות חוקרים בריטי מ-Queen Mary and University College London (UCL) (8). לפי המחקר, הטיפולים החדשים הללו ידרשו בנייה מחדש משמעותית של שירותי הדמנציה הקיימים כיום - החל מקביעת הזכאות לטיפול ועד למעקב אחרי הטיפול. בבריטניה, הטיפול בדמנציה מתרכז בעיקר סביב מרפאות זיכרון המתופעלות על ידי הפסיכיאטרים בקהילה. מצבן הנוכחי, לפי המחקר, אינו מצב שסביר שיעמוד בדרישות יצרני התרופות במידה שיאושרו, ויידרש צוות נוסף והכשרה בתחומים כמו הדמיה, אבחון ופתולוגיה ושירותים קליניים נוספים. בנוסף, תרופות אלו ידרשו גם גישה משמעותית למעבדות שיכולות לבצע בדיקת סמנים ביולוגיים כדי לאשר אם מטופל כשיר לטיפול.
לפי עורכי אותו המחקר, "תרופות אלו הן אתגר משמעותי עבור שירותי הבריאות ויש להן פוטנציאל אמיתי להגביר את אי השוויון הקיים בגישה לשירותי בריאות". עורכי המחקר העריכו כמה חולים צפויים להיות זכאים לתרופות אלו ולפי הערכותיהם, ככל הנראה כ-32% מהטופלים בשירותי הזיכרון ו-14% מהאנשים מהמטופלים שמשתמשים במרפאות הקוגניטיביות יופנו לבחינת הטיפולים החדשים. עם זאת, החוקרים מצאו כי רק פחות מ-1% מהאנשים שטופלו במרפאות זיכרון בקהילה עברו בדיקות ביולוגיות אלו כיום. בהתאם, החוקרים הדגישו את הצורך המיידי במציאת סמנים ביולוגיים כדי להבטיח שניתן לזהות את החולים הנכונים לטיפולים המוצעים.
"אני לא רואה לנכון להכניס את זה כעת לסל התרופות בארץ", אומר ד"ר רדומיסלסקי, "אבל במידה שיוחלט בהמשך שכן, הרגולטור יצטרך לחשוב איך הוא מוצא את התקציבים לכל הבדיקות הללו. כשיחליטו שזה הזמן המתאים, יכול להיות שיהיה חשוב להתמקד באוכלוסיות מתאימות ספציפיות. למשל, אנשים צעירים, עם דמנציה קלה בלבד ובלי רקע קרדיווסקולרי, אך דרוש מחקר נוסף כדי לקבוע זאת בוודאות.
"מעבר לכך, חשוב יהיה לבצע תכניות לאומיות לסקר ואיתור מוקדם של חולי אלצהיימר", מוסיף ד"ר רדומיסלסקי, "כדי לאתר חולים בשלב כה מוקדם של המחלה צריך שינוי במדיניות. איתור הירידה הקוגניטיבית חייב להיות כמו שמבוצעת כיום בדיקת סקר לנפילות. כלומר, לכל בן אדם מעל גיל מסוים צריך להיות איזשהו כלי שיבחן את הסיכון שלו לפתח אלצהיימר. זה יכול להיות שאלוני קוגניציה אותם ניתן להכניס כבדיקת סקר פוטנציאליות לטיפול בתרופות אלו".
באשר לעלויות הנלוות למערכת הבריאות, הוא טוען כי "אנחנו עדיין לא שם לדעתי. אני חושב שיש שאלות קריטיות לגבי בטיחות התרופות שחייבים לענות עליהן קודם. אם בעתיד ייצרו את הפרופיל של המטופל המתאים לטיפול ויעשו מחקר כמו שצריך בנושא, יהיה אפשר להתחיל לדון על הצעות כספיות של הקופות לבדיקות גנטיות ומעקב הדמייתי".
מה צופן העתיד
בעוד שהטיפול נוגד עמילואיד נראה כבעל פוטנציאל, נראה כי המשך פיתוח תרופות הוא הכרחי. בשלב זה יש טיפולים רבים שנמצאים בשלבים שונים של פיתוח עם גישות חדשות ומבטיחות לשינוי מחלה. כך למשל, בעקבות ההצלחה היחסית שהראו התרופות כנגד עמילואיד, רבים משערים כי חלבוני העמילואיד הם יעד פוטנציאלי חשוב לטיפול עתידי. בהתאם, מיקסום היעילות של טיפולים נוגדי עמילואיד, באמצעות נוגדנים חדשים ויעילים יותר וגישות אחרות של מניעה, נמצאים כבר בעיצומם של תהליכי פיתוח [9].
בהתחשב בעלויות הגבוהות ומשך הזמן הארוך של תכניות הפיתוח הנוכחיות לטיפול באלצהיימר, מתנהלים דיונים לגבי אילו גישות טיפול לתיעדוף כדאי לחקור וכיצד לקבוע בצורה יעילה יותר אילו יפיקו יתרונות משמעותיים מבחינה קלינית. כך למשל, חלבון אחר שנמצא כקשור במחלה, חלבון טאו, הוא ללא ספק אחד היעדים הבאים המבטיחים ביותר עליו ממוקדים מאמצי הניסויים הקליניים.
חלבון טאו מוערך כחלבון קריטי במהלך המחלה, שכן מעבר לכך שהוא נמצא בעודף בקרב חולי אלצהיימר, מחקרים הראו כי רמות של טאו בלתי מסיס עולות בקנה אחד עם הופעת התסמינים הקליניים של אלצהיימר ומנבאות היטב דפוסים של הידרדרות קלינית. ניסויים קליניים של טיפולים כנגד טאו לא הצליחו להוכיח יתרונות קליניים, אך טיפולים נוספים מתקדמים יותר, שפועלים כנגד אזורים אחרים בחלבון, נמצאים כעת במחקר קליני [10].
גורמי סיכון ניתנים לשינוי. צילום מתוך דו"ח ועדת לנסט 2024
ואולי דווקא יש להפנות את המשאבים למניעה? דו"ח [9] של ועדת Lancet שפורסם בסוף יולי 2024 הציע כי כמעט מחצית ממקרי הדמנציה ניתנים למניעה או לעיכוב על ידי טיפול ב-14 גורמי סיכון ניתנים לשינוי. לפי הדו"ח, העדויות מצטברות, וכעת הראיות בנושא משמעותיות יותר מבעבר. גורמי הסיכון שנמנו בדו"ח כללו את גורמי הסיכון הידועים שהעדויות לגביהם התחזקו - פחות השכלה, אובדן שמיעה, יתר לחץ דם, עישון, השמנת יתר, דיכאון, חוסר פעילות גופנית, סוכרת, צריכת אלכוהול מופרזת, פגיעה מוחית טראומטית (TBI), זיהום אוויר ובידוד חברתי, ונוספו גורמי סיכון נוספים – אובדן ראייה וכולסטרול LDL גבוה ("הכולסטרול הרע").
עברה כבר יותר ממאה מאז שאלויס אלצהיימר דיווח ב-1906 על "תהליך מחלה קשה ומוזר של קליפת המוח", בכנס ה-37 של איגוד הפסיכיאטרים בדרום-מערב גרמניה, באישה בת 50 שעקב אחריה וסבלה מפרנויה, מהפרעות שינה וזיכרון מתקדמות, תוקפנות ובלבול, עד למותה חמש שנים מאוחר יותר. לאחר עשורים רבים של מחקר, נראה שנמצאו לראשונה תרופות שעשויות לעכב מעט את המחלה השכיחה הזו, שפוגעת באחד מכל שלושה אנשים מעל גיל 85. תרופות אלו אמנם לא הבשורה לה כולנו חיכינו, אך הן עשויות להיות הסנונית הראשונה לקראת פיתוח תרופות נוספות שיצליחו למנוע דור שלם של אנשים שהולכים ונעלמים ליקיריהם אט-אט.
ספרות:
[1] נתוני משרד הבריאות.
[2] Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chételat G, Teunissen CE, Cummings J, van der Flier WM. Alzheimer's disease. Lancet. 2021 Apr 24;397(10284):1577-1590.
[3] Zhang, Y., Chen, H., Li, R., Sterling, K., & Song, W. (2023). Amyloid β-based therapy for Alzheimer's disease: challenges, successes and future. Signal transduction and targeted therapy, 8(1), 248.
[4] Perneczky, R., Dom, G., Chan, A., Falkai, P., & Bassetti, C. (2024). Anti-amyloid antibody treatments for Alzheimer's disease. European journal of neurology, 31(2), e16049.
[6] Mahase E. (2024). Lecanemab: European drug agency rejects Alzheimer's drug amid debate over efficacy and safety. BMJ (Clinical research ed.), 386, q1692.
[7] The real costs of the new Alzheimer's drug, Leqembi — and why taxpayers will foot much of the bill. Healthwatch, By Arthur Allen. Updated on: August 1, 2023.
[8] Dobson, R., Patterson, K., Malik, R., Mandal, U., Asif, H., Humphreys, R., Payne, M., O-Charoenrat, E., Huzzey, L., Clare, A., Green, K., Morton, M., Sohrabi, C., Singh, N., Pasupathy, A., Patel, M., Whiteman, S., Maxmin, K., Bass, N., Gupta, B., … Mummery, C. J. (2024). Eligibility for antiamyloid treatment: preparing for disease-modifying therapies for Alzheimer's disease. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 95(9), 796–803.
[9] Livingston, G., Huntley, J., Liu, K. Y., Costafreda, S. G., Selbæk, G., Alladi, S., Ames, D., Banerjee, S., Burns, A., Brayne, C., Fox, N. C., Ferri, C. P., Gitlin, L. N., Howard, R., Kales, H. C., Kivimäki, M., Larson, E. B., Nakasujja, N., Rockwood, K., Samus, Q., … Mukadam, N. (2024). Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet (London, England), 404(10452), 572–628.
[10] Boxer, A. L., & Sperling, R. (2023). Accelerating Alzheimer's therapeutic development: The past and future of clinical trials. Cell, 186(22), 4757–4772
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
